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La inmunoterapia celular, una de las principales formas de tratamiento del cáncer, recluta a los “guerreros” de nuestro sistema inmunológico, nuestras células T, en la guerra contra el cáncer. Durante los preparativos para el tratamiento, los médicos toman una muestra de células T del paciente y las activan para que se dividan rápidamente y formen un ejército masivo de células que matan el cáncer y que luego se inyecta nuevamente en el paciente.
Aunque el sistema inmunológico tiene un gran potencial para luchar contra el cáncer, hasta ahora el éxito de estos tratamientos ha sido limitado.
Una de las razones es que, tras semanas de división acelerada, las “células T guerreras” pueden ser numerosas, pero a menudo se agotan y su capacidad de matar disminuye. Los investigadores del laboratorio del profesor Benny Geiger, del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa del Instituto de Ciencias Weizmann de Israel, han desarrollado un nuevo método que induce un aumento de la proliferación de células T, manteniendo o incluso mejorando su capacidad de matar.
Geiger comenzó esta investigación hace unos 10 años, junto con su colega, el profesor Nir Friedman, que falleció en 2021. Trabajando con la Dra. Shimrit Adutler-Lieber, crearon un “nicho inmunológico sintético”, un entorno molecular artificial formado por dos proteínas que habían seleccionado cuidadosamente basándose en la inspiración del sistema inmunológico natural, que hizo que las células que matan el cáncer que crecían en este entorno se reprodujeran más rápido y mantuvieran e incluso mejoraran sus capacidades de eliminación.
Para promover la aplicación de sus hallazgos hacia un posible uso en la práctica médica, Geiger y Friedman continuaron investigando los mecanismos moleculares responsables de las propiedades únicas de su nicho inmunológico sintético.
En un nuevo estudio, publicado recientemente en el Journal for Immunotherapy of Cancer (JITC) , los investigadores examinaron dos métodos diferentes de activación de células T (con y sin la presencia del nicho inmunológico sintético) e hicieron descubrimientos que podrían tener ramificaciones significativas para el futuro de la inmunoterapia celular.
En el estudio, dirigido por la Dra. Sofi Yado del grupo del profesor Geiger, también participaron Rawan Zoabi (también del grupo de Geiger), la Dra. Shlomit Reich-Zeliger del grupo de Friedman y la Dra. Bareket Dassa del Departamento de Instalaciones Básicas de Ciencias de la Vida de Weizmann.
“Nir y yo abordamos este proyecto basándonos en nuestro interés compartido en la influencia del entorno tumoral en la actividad celular”, explica Geiger. “La contribución de Nir fue enorme, incluyendo el desarrollo y la aplicación de métodos computacionales y modelos para rastrear el comportamiento de las células T individuales, mientras que mi laboratorio había adquirido una gran experiencia en la caracterización de la interacción entre las células vivas y su entorno. Cuando comenzamos, estábamos tratando de encontrar la ‘receta’ adecuada para el nicho inmunológico, y decidimos buscar una combinación específica de proteínas naturales del sistema inmunológico que, al introducirse en el nicho sintético, mejorarían el rendimiento de las células T y potencialmente aumentarían la eficacia de la inmunoterapia celular.
“El tratamiento basado en inmunoterapia celular ha producido resultados muy prometedores y tiene un gran potencial para combatir el cáncer”, afirma Geiger.
“En nuestra investigación inicial, logramos desarrollar un nicho de este tipo, pero los mecanismos moleculares que desencadenaba dentro de las células inmunes seguían siendo un misterio. El estudio actual se ocupa de los procesos que ocurren en las células T después de su encuentro con el nicho sintético. Proporciona información sobre los procesos moleculares clave que regulan el equilibrio entre la proliferación de células T asesinas y su capacidad para matar eficazmente las células cancerosas objetivo”.
Las células T asesinas protegen al organismo escaneando las “tarjetas de identidad celular”, o proteínas que aparecen en las membranas celulares, lo que les permite identificar invasores externos o enemigos internos como las células cancerosas y matarlos.
Para responder al nicho, las células T primero deben ser activadas. En este nuevo estudio, los científicos compararon una activación “específica” de las células T, realizada mediante la exposición a una proteína derivada de la superficie de las células cancerosas, con una activación “inespecífica” de las células T, que se realizó mediante anticuerpos que se unen a los receptores de estas células.
Los investigadores descubrieron que la tasa de división de las células T de ratón que se sometieron a una activación no específica fue significativamente menor que la de las células que se sometieron a una activación específica. El nicho inmunológico mejoró la situación, de modo que en el pico de la etapa posterior a la activación, la población de células T aumentó de tres a cinco veces en comparación con las células T que no se habían sometido a un tratamiento de nicho similar. Por lo tanto, era evidente que el nicho inmunológico contribuye de hecho a una mayor tasa de expansión, pero el efecto de la estimulación del nicho sobre el poder destructor de las células seguía sin estar claro.
Al analizar esta cuestión, los científicos observaron que cada método de activación tenía una ventana temporal funcional diferente durante la cual las células T expuestas al nicho inmunitario proliferaban más rápidamente y conservaban altos niveles de letalidad. Estas ventanas temporales podrían ser importantes para seleccionar el momento óptimo para recolectar las células utilizadas en el tratamiento del cáncer.
Para obtener una medida cuantitativa del poder destructor de las células, los investigadores documentaron la batalla entre los “guerreros” del sistema inmunológico y las células cancerosas, utilizando videos time-lapse creados con un microscopio a intervalos específicos. Observaron que durante la primera etapa, el poder destructor de las células que se activaron de forma inespecífica y proliferaron más lentamente era mayor que el de las células que se habían activado de forma específica, un hallazgo que sugería una relación inversa entre la división rápida de las células T y su capacidad para matar eficazmente las células cancerosas.
Sin embargo, cuatro días después de la estimulación, el nicho inmunológico sintético comenzó a tener el efecto opuesto en las células que se activaron con ambos métodos. Las células específicamente activadas, que tienden a perder su poder destructor alrededor de cuatro días después de la activación, debido al agotamiento que se atribuye a su rápida tasa de división, emergieron del nicho con su capacidad destructora intacta. Por lo tanto, los científicos decidieron que para las células T específicamente activadas, el cuarto día es la ventana óptima, en la que las células no solo se dividen rápidamente, sino que también mantienen su alto poder destructor.
En cambio, en los primeros días tras la activación, las células activadas de forma no específica tienden a dividirse lentamente, manteniendo al mismo tiempo una alta capacidad de destrucción; sin embargo, el nicho las alentó a dividirse mucho más rápidamente, lo que llevó a una pérdida temporal de su capacidad de destrucción. El período óptimo para estas células tratadas con el nicho, sorprendentemente, fue siete días después de la activación inicial, que fue cuando su proliferación fue máxima y su potencia de destrucción se restableció por completo, después de haber sido suprimida temporalmente durante la fase de división rápida. Esto significó que tanto el rendimiento de las células T como su capacidad de destrucción fueron especialmente altos en el séptimo día.
A continuación, los investigadores exploraron los mecanismos moleculares por los que el nicho inmunitario afectaba a la interacción entre la tasa de división y la capacidad de destrucción de las células durante las distintas ventanas de tiempo óptimas. Uno de sus descubrimientos fue que durante el “período de supresión” de los días cuatro a seis, las células estimuladas por el nicho inmunitario conservaron inesperadamente altos niveles de componentes celulares asociados con la maquinaria de destrucción, lo que sugiere que el sistema de destrucción todavía estaba allí, aunque apagado.
Sólo el día siete, cuando el rendimiento de las células era máximo, se produjo una caída brusca en la expresión de los componentes de agotamiento celular y se restableció la capacidad de destrucción de las células. Las células específicamente activadas, por otro lado, mostraron una prominencia prolongada de los componentes celulares asociados con la maquinaria de destrucción en su ventana de tiempo efectiva del día cuatro.
El equipo de Weizmann obtuvo una patente para el nicho inmunológico sintético, que hasta ahora se ha probado principalmente en experimentos con ratones. Luego iniciaron estudios colaborativos con investigadores de hospitales israelíes y de la industria médica, con la esperanza de explorar un sistema similar para células humanas. En los últimos meses, gracias a los datos recopilados en sus estudios de seguimiento, iniciaron una colaboración con el MD Anderson Cancer Center en Houston, Texas, para explorar la viabilidad de utilizar el sistema en el tratamiento de pacientes.
“El tratamiento basado en inmunoterapia celular ha producido resultados muy prometedores y tiene un gran potencial para combatir el cáncer”, afirma Geiger.
“El nicho inmunológico que desarrollamos puede aumentar significativamente ambos. Si resulta eficaz para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer en humanos, podría ofrecer nuevos horizontes para pacientes que actualmente no tienen ninguna opción de tratamiento eficaz”.
*Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel*
